Resumen Lectura: Bases bioquímicas y fisiopatológicas de las enfermedades peroxisomales

Publicado: abril 6, 2012 en Resumen de Lecturas

Resumen Lectura:

BASES BIOQUÍMICAS Y FISIOPATOLÓGICAS DE LAS ENFERMEDADES PEROXISOMALES

Gerardo Jiménez-Sánchez e Irma Silva-Zolezzi

Consorcio Promotor del Instituto de Medicina Genómica, México.

McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore MD, USA.

Programa Doctoral en Biomedicina Molecular, CINVESTAV, México.

Los peroxisomas son organelos de membrana sencilla presentes en prácticamente todas las células eucariotes.

Fue descubierto por el investigador belga Christian de Duve y sus colaboradores en la década de 1950. En 1965, propuso el nombre de peroxisoma dado que parecía tanto generar como degradar peróxido de hidrógeno.

La membrana sencilla de los peroxisomas es impermeable a protones y moléculas Pequeñas. La matriz granular de este organelo es densa. Contienen más de 50 enzimas que participan en una gran variedad de vías metabólicas que incluyen la β-oxidación de algunos ácidos grasos y la biosíntesis de moléculas como ácidos biliares, éter-fosfolípidos (plasmalógenos)  y compuestos isoprenoides. En estos procesos bioquímicos participan tanto las enzimas de la matriz, como proteínas de la membrana peroxisomal.

 

La biogénesis de los peroxisomas

El peroxisoma es uno de cuatro sistemas de organelos dentro de las células de mamífero. el peroxisoma parece usar un mecanismo específico para su biogénesis. La formación del organelo normalmente sigue uno de dos modelos: el crecimiento y la división, o bien el ensamblaje a través de fusión de vesículas. Un gran número de estudios apoyan el modelo en que los peroxisomas crecen y se dividen a partir de peroxisomas preexistentes. otros estudios demuestran que los peroxisomas pueden ser sintetizados en ausencia de peroxisomas preexistentes. El modelo más aceptado propone el crecimiento de peroxisomas preexistentes por incorporación directa de proteínas de matriz y de membrana, seguido de la división del organelo una vez que su masa alcanza un umbral determinado, y como mecanismo secundario, el ensamblaje de los peroxisomas a partir de vesículas pre-peroxisomales.

Los genes PEX codifican para una serie de proteínas conocidas como peroxinas que participan y son indispensables en la biogénesis de los peroxisomas. Existen más de 25 genes PEX, 15 de ellos identificados en el genoma humano. Las enfermedades genéticas de la biogénesis de los peroxisomas son genéticamente heterogéneas.

Una vez formada la membrana peroxisomal, comienza la importación de proteínas de Matriz, que requiere de procesos citosólicos y peroxisomales.

Se reconocen cuatro etapas independientes para la biogénesis de los peroxisomas que consisten en: reconocimiento de la carga y/o proteína a transportar, anclaje del complejo carga-receptor a la membrana peroxisomal,  translocación, y reciclaje del receptor. Las proteínas de membrana sintetizadas por ribosomas libres en el citosol y dirigidas al peroxisoma por mecanismos específicos.

 

La β-oxidación peroxisomal

En las células animales, las mitocondrias y los peroxisomas son los organelos encargados del catabolismo de los ácidos grasos (AG), a través del proceso bioquímico conocido como β-oxidación. En su interior ocurren procesos como son: la síntesis de plasmalógenos y de ácidos biliares, o el catabolismo de AG de cadena muy larga, ácidos dicarboxílicos de cadena larga, compuestos xenobióticos con cadenas alifáticas laterales y prostaglandinas.

La primera reacción en la β-oxidación peroxisomal es una deshidrogenación catalizada por las enzimas acil-CoA oxidasas, las cuales transforman ésteres de acil-CoA en ésteres de 2-trans-enoil-CoA.

Durante la segunda y la tercera reacción de la β-oxidación peroxisomal, los ésteres de 2- trans-enoil-CoA son hidratados a 3-hidroxiacil-CoA, los cuales posteriormente son oxidados a los ésteres 3-cetoacil-CoA correspondientes. Ambas reacciones son catalizadas por un mismo polipéptido que posee tres actividades enzimáticas: hidratasa, 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa  e isomerasa. Estudios indican que la deficiencia de la actividad de DBP genera una pérdida casi total de la capacidad de metabolizar AG saturados de cadena lineal.

La cuarta y última reacción es el corte tiolítico de los ésteres de 3- cetoacil-CoA, lo que da lugar a una molécula de acetil-CoA y una de acil-CoA dos residuos de carbono más corta que la original. Esta reacción la catalizan las enzimas 3-cetoacil tiolasas.

Los sistemas de β-oxidación tanto peroxisomal como mitocondrial realizan la degradación de AG de longitud variable, saturados y no saturados, a través de cuatro pasos en secuencia que se repiten de manera cíclica: deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y corte tiolítico.

Naturaleza de los sustratos. La mitocondria metaboliza principalmente AG de cadena larga, media y corta, mientras que el peroxisoma de manera general se encarga de los AG de cadena muy larga, dicarboxílicos y ramificados, precursores de ácidos biliares (ácidos cólico y quenodeoxicólico), así como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Transporte de sustratos. En el caso de la mitocondria el sistema de transporte de ácidos grasos activados (acil- CoA) al interior de la mitocondria está bien caracterizado. Se sabe que está mediado por un sistema de transportadores que dependen del cofactor carnitina (ácido β-hidroxyl-γ- trimetilaminobutírico). Los mecanismos de transporte de los ácidos grasos activados al interior del peroxisoma no han sido caracterizados.

Acortamiento de sustratos. La β-oxidación mitocondrial es un proceso que continúa hasta completarse, el sistema peroxisomal funciona como un sistema de acortamiento de las cadenas de carbono, que se detiene cuando éstas alcanzan la longitud de una cadena media.

Enzimas. Las enzimas que llevan a cabo las transformaciones bioquímicas en los sistemas de β- oxidación peroxisomal y mitocondrial, tienen funciones similares pero están codificadas en genes distintos. a diferencia de la β-oxidación mitocondrial, la β- oxidación peroxisomal no está acoplada directamente a un sistema de generación de energía.

 

La α-oxidación

Los AG que presentan un grupo metilo en el tercer átomo de carbono no pueden ser metabolizados por los sistemas de la β-oxidación.

El ácido fitánico y el producto de su α-oxidación, son ligandos endógenos de un factor de transcripción de tipo receptor nuclear que participa en la proliferación peroxisomal denominado PPARα.

La reacción de hidroxilación es realizada por la fitanoil-CoA hidroxilasa. El intermediario generado (2-hidroxifitanoil-CoA) es Hidrolizado dando lugar a una molécula de ácido fórmico y un aldehído (pristanal). El aldehído es oxidado por una deshidrogenasa, generando un AG metilado el cual puede entonces continuar su metabolismo en el peroxisoma por la vía de β-oxidación.

Biosíntesis de los éter-fosfolípidos

Los éter-fosfolípidos tienen un enlace éter en la posición sn-1 del esqueleto de glicerol. Existen dos tipos de éter-fosfolípidos, los primeros tienen un enlace alquilo adyacente al enlace éter, y los segundos un enlace alquenilo (vinilo) en la misma posición. El nombre común de los éter-fosfolípidos que poseen el grupo vinilo es plasmalógenos. Los plasmalógenos se localizan en todos los tejidos de mamíferos, aunque se encuentran en mayores cantidades en músculo, corazón y cerebro. Se les ha asociado a procesos relacionados con la estructura y fusión de membranas biológicas, protección contra el estrés oxidativo y transducción de señales.

Los dos pasos iniciales en la biosíntesis de los éter-fosfolípidos ocurren en el peroxisoma y en el retículo endoplásmico. Las enzimas peroxisomales que participan son: 1) dihidroxiacetona fosfato (DHAP) aciltransferasa (GNPAT) (75), que cataliza la acilación de DHAP para formar un acil-DHAP y; 2) alquil-DHAP fosfato sintasa (AGPS) (76,77), que cataliza la sustitución del grupo acilo por un alcohol de cadena larga, dando lugar a un alquil-DHAP. El procesamiento subsiguiente de este intermediario incluye una reducción y la adición de cabezas polares, así como desaturaciones opcionales.

Biosíntesis de colesterol y otros isoprenoides

La biosíntesis de isoprenoides se lleva a cabo a través de la vía metabólica de mevalonato.

Las evidencias de que el peroxisoma participa en la biosíntesis del isoprenoides incluyen, la localización peroxisomal de casi todas las enzimas de la vía del mevalonato como la acetoacetil-CoA tiolasa (ACAT), la hidroximetilglutaril-CoA sintasa (HMGCS), la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), la mevalonato cinasa (MVK), la mevalonato fosfato cinasa (PMVK), la mevalonato pirofosfato descarboxilasa (MVD), la isopentenil pirofosfato isomerasa (IDI1) y la farnesil difosfato sintasa (FDPS). la expresión peroxisomal de la proteína acarreadora de esteroles tipo 2 (SCP-2), estimula la síntesis de colesterol y dolicol.

Metabolismo del ácido pipecólico

El ácido pipecólico es un intermediario en el metabolismo del aminoácido lisina, el cual es degradado por dos vías metabólicas, la de sacaropina y la del L-pipecolato, siendo ésta último la de mayor actividad en el caso específico del cerebro. El ácido pipecólico se sintetiza a partir de L-lisina a través de tres reacciones enzimáticas, siendo la última una deshidrogenación realizada por la enzima peroxisomal L-pipecolato oxidasa (PIPOX).

Metabolismo de las especies de oxígeno reactivas (ROS)

La acumulación de especies de oxígeno reactivas (ROS), es uno de los factores que contribuyen a la senescencia celular, el acortamiento de telómeros, daño al ADN e inestabilidad genómica.

El peroxisoma consume aproximadamente del 10 al 30% de todo el oxígeno celular consumido en hígado, por lo que se le atribuye una participación importante en el metabolismo de ROS.

Enfermedades peroxisomales

Se dividen en dos grandes grupos: defectos en la biogénesis peroxisomal y 2) deficiencias de una sola enzima. la mayor parte de ellas presentan daño neurológico.

a)      Defectos en la biogénesis peroxisomal.

Síndrome Cerebrohepatorrenal de Zellweger es un desorden prototípico de la biogénesis de los peroxisomas. Ocurren con una incidencia de aproximadamente 1 por cada 50,000 nacimientos. Las proteínas de la matriz peroxisomal no se compartamentalizaban apropiadamente en tejidos de pacientes con esta enfermedad. la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) y la enfermedad de Refsum infantil (IRD) constituyen un espectro de severidad conocido como el espectro Zellweger y se heredan en forma autosómica recesiva. La Condrodisplasia Rizomélica Puntata (RCDP) se caracteriza por  tener ausencia de peroxisomas, o bien, por la presencia de estructuras conocidas como “fantasmas” que representan membranas peroxisomales que no lograron formar el organelo.

Los defectos en la biogénesis de los peroxisomas presentan alteraciones durante el período gestacional dando lugar, entre otras cosas, a una migración anormal de las neuronas a nivel cerebral, a diferentes tipos de malformaciones congénitas, y a daño en el sistema nervioso central que se manifiesta desde muy temprana edad.

Síndrome de Zellweger. El SZ tiene como manifestación principal la presencia de dismorfias Craneofaciales que incluyen frente alta, fontanela anterior muy amplia, hipoplasia de puentes supraorbitales, epicanto y deformidad de los lóbulos de la oreja, así como manifestaciones de daño cerebral profundo, retraso psicomotor, hipotonía profunda, crisis convulsivas durante el período neonatal, glaucoma, degeneración retineana, sordera en diferentes grados, así como crecimiento del hígado y anormalidades en su funcionamiento. Las anormalidades cerebrales en estos pacientes incluyen displasias corticales, defectos en la migración neuronal y desmielinización.

 

Adenoleucodistrofia neonatal (NALD) y enfermedad de Refsum infantil (IRD). Se muestra hipotonía muscular severa sin respuesta a los estímulos, fundamentalmente como desmielinización cerebral, con dismorfias craneofaciales mínimas o ausentes. Mínimas dismorfias faciales y generalmente comienzan su desarrollo neuromuscular en forma normal para posteriormente desarrollar datos neurológicos entre el año y los 3 años de vida.

Condrodisplasia rizomélica puntata (RCDP). la presencia de antebrazos cortos (rizomelia), dismorfias faciales, cataratas, retraso psicomotor, fisuras coronales en los cuerpos vertebrales y calcificaciones en forma punteada en las epífisis óseas durante los primeros años del crecimiento, mismas que pueden desaparecer hacia el segundo año de vida, también presentan ictiosis.

b)      Deficiencias de una sola enzima

Se conocen cuatro defectos. (a) deficiencia de la acil-CoA oxidasa; (b) deficiencia de la proteína Dbifuncional; (c) deficiencia de tiolasa peroxisomal; y (d) deficiencia de 2-metilacil-CoA racemasa. Las manifestaciones clínicas de las primeras tres enfermedades es similar a los defectos en la biogénesis de los peroxisomas descrita anteriormente.

Deficiencia de 2-metil-acil-CoA racemasa. Causa un defecto en la oxidación de ácidos grasos 2-metil-ramificados, ácido pristánico y ácidos di- y tri hidroxicolestanoico. No presentan manifestaciones a edades tampranas sino que desarrollan neuropatía de inicio tardío.

Defectos en la biosíntesis de éter-fosfolípidos. Existen dos enfermedades causadas por defectos en la biosíntesis de los éter-fosfolípidos: una por deficiencia de dihidroxiacetonafosfato aciltransferasa y otra por deficiencia de sintasa de alquil-dehidroxiacetonafosfato. Las manifestaciones clínicas de estos pacientes son similares a la condrodisplasia rizomélica puntata (RCDP).

Defectos en la biosíntesis de isoprenoides. La deficiencia de mevalonato cinasa es la única enfermedad conocida que afecta el componente peroxisomal de la síntesis de isoprenoides. Asociada a hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica.

Adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD). Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen ABCD1  ubicado en el cromosoma X, es progresiva y afecta el sistema nervioso, la corteza suprarrenal y los testículos. Codifica para la proteína ALDP. Lo padecen los varones que portan la mutación y lo transmiten las mujeres. Los datos bioquímicos más característicos son la elevación de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma de los pacientes. Las manifestaciones neurológicas que ocurren con una frecuencia aproximadamente igual a la forma cerebral y a la forma adrenomieloneuropatía (AMN). La AMN afecta tractos largos de la médula espinal y causa paraparesis progresiva en adultos jóvenes.

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